1936年7月8日莱茵-美因空军基地启用，，第一架降落的飞机是Ju 52運輸機。在接下来的几年里，新机场成为两艘德国最大飞艇LZ 127齐柏林伯爵号（英语：LZ 127 Graf Zeppelin）和LZ 129兴登堡号的基地。1938年，法兰克福成为向北美运送航空邮件的中央配送点。
1939年第二次世界大战爆发后，所有外国航空公司都离开了机场，空中交通控制权移交给了納粹德國空軍。在二战期间，法兰克福机场是德国第二大机场，仅次于柏林的滕珀尔霍夫机场。1940年5月6日，在基地改建为军事用途期间，飞艇及其机库被拆除。德国空军的工程师随后延长了这条跑道，并为德国军用飞机建造了机库和其他设施。1940年5月9日，第一架轰炸机起飞袭击法国。1944年8月至11月，在机场附近的瓦尔多夫建立了一个犹太人集中营，强迫犹太女囚犯为机场工作。1944年，同时盟军经常空袭，摧毁了跑道系统，1945年，德军炸毁了建筑物和燃料库；不久后，美国陆军于1945年3月25日控制了机场。
德国投降后，美国陆军开始在法兰克福机场修建一条新的临时跑道。机场土地的南部被占领，以建造莱茵-美因空军基地，作为美国空军在欧洲的空军基地。1948年机场跑道在援助西柏林的柏林空運行动中受损严重，美国陆军开始修建第二条跑道。
1951年，联邦德国对民用航空旅客的限制，机场民航交通重新启用。1955年，联邦德国从盟军手中取得了空中主权，汉莎航空恢复了法兰克福的航班。1957年，机场延长北跑道：先是延长到3,000米，然后延长到3,900米，使其能够保障喷气式飞机。
1958年，机场东北角建成东航站楼（德語：Empfangsanlage Ost），该机场逐渐成为主要的国际航空枢纽。1961年，法兰克福机场的客流量已达220万，飞机起降次数达81,000次，成为仅次于伦敦希思罗机场的欧洲第二繁忙机场。人们就发现航站楼已经无法满足需求，机场与1962年决定建造扩建机场设施，并新建一座更大的航站楼。1964年，南跑道延长至3,750米；而新航站楼于1965年动工，1972年3月14日建成启用，被称为中央航站楼（德語：Terminal Mitte），同时原东航站楼关闭。中央航站楼设有A、B、C三个客运大厅、56个登机口，同时启用的还有机场火车站（英语：Frankfurt Airport regional station），是联邦德国的第一个空铁联运车站。
1973年机场开始规划第三条跑道（称为西跑道（英语：Runway 18 West），Startbahn 18 West），但由于噪音污染及征用森林问题遭到当地居民和环保主义者的大规模抗议。尽管抗议和相关诉讼未能阻止建设，但针对西跑道抗议活动是20世纪80年代德国环保运动的主要行动之一。抗议活动甚至在跑道于1984年开放后仍在继续，直至1987年两名警察被枪手杀害才结束了相关抗议活动。西跑道为南北向，只能用于向南起飞，以避免干扰其他跑道上的空中交通。
1990年，机场开始在原东航站楼处新建第二航站楼，1994年启用。同时建成的还有Sky Line的旅客捷运系统，连接两个航站楼的客运廊。1999年，机场的第二个火车站法兰克福机场长途车站启用，是科隆—莱茵／美因高速铁路的中间站，停靠ICE列车。
2005年12月30日，莱茵-美因空军基地关闭，美国空军迁至拉姆施泰因空军基地，资产归还给法兰克福机场公司，允许机场使用它建造新的客运航站楼；位于机场场地东北部的士兵住房区则归还给法兰克福市，并将在接下来的几年中开发为商业园区门户花园（德语：Gateway Gardens）。
1997年，法兰克福机场开始计划修建第四条跑道。2000年，一个有当地居民和环保人士组成的工作组提出要求新跑道缩短长度，并实施宵禁。2001年，法兰克福机场申请批准修建新跑道，提出在机场西北方向修建新跑道对当地居民和周围环境的影响最小。2007年12月，黑森州政府批准了该计划，但要求禁止夜间飞行的禁令被取消。2009年初，西北跑道开工，并于2011年10月20日建成启用，安格拉·默克爾出席了启用仪式[1][2][3]。2011年10月11日，黑森州行政法院裁定：在新跑道启用后，法兰克福机场在夜间11点至凌晨5点之间禁止航班起降，推翻了黑森州政府2007年批准的17个定期夜间航班的决议。2012年4月，德国联邦最高行政法院确认了黑森州行政法院的裁决[4]。
2012年10月10日，1号航站楼西侧的A-Plus客运廊建成开放，保障汉莎航空的长途航班[5]。
受到2019冠状病毒病疫情影响，法兰克福机场西北跑道和南跑道于2020年3月20日起关闭，用于停放被停飞的飞机，同时第二航站楼关闭。西北跑道与当年7月重新启用[6]。2020年法兰克福机场客流1880万，为1984年以来最低[7]。
2023年8月16日，受到天雨影響，法蘭克福機場停機坪大淹水，分位置水位高達兩呎，導致超過90班航機取消，大批旅客滯留。[8][9]